Hacia tratamientos personalizados para la Esclerosis Lateral Amiotrófica: científicas analizan células de pacientes para probar estrategias de forma más efectiva

13.05.2025

Imagen: Shutterstock.

Un estudio del grupo de la Dra. Valle Palomo en IMDEA Nanociencia ofrece una estrategia contra la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) encaminada hacia una medicina personalizada.
El estudio prueba fármacos en muestras de células de pacientes de ELA.

Madrid, 13 de mayo, 2025. Un grupo de investigadoras liderado por la Dra. Valle Palomo, ha dado un paso importante hacia el desarrollo de tratamientos personalizados para la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), una enfermedad neurodegenerativa que, pese a años de investigación, aún no tiene cura ni tratamiento efectivo universal.

A diferencia de otras patologías, la ELA no puede reproducirse con precisión en modelos animales, lo que complica el desarrollo de fármacos eficaces. Ante este desafío, el grupo de Valle ha optado por un enfoque innovador: trabajar directamente con células humanas de pacientes con ELA. En este estudio, del Instituto IMDEA Nanociencia, el Centro de Investigaciones Biológicas “Margarita Salas” y la Universidad de Oxford, las investigadoras examinaron células derivadas de pacientes con ELA para comprender mejor cómo les afecta la enfermedad a nivel molecular.

La presencia de agregados de proteínas fuera del núcleo celular es una alteración anómala, común en pacientes con ELA. Basándose en este hecho, el equipo ha analizado una colección de linfocitos —células inmunitarias obtenidas de la sangre— de un total de 15 pacientes, tanto de ELA esporádica como genética, así como de 3 personas sanas (controles). El equipo probó una variedad de fármacos contra la ELA sobre esta amplia colección de células, con el objetivo de reducir o prevenir la acumulación anómala de proteínas fuera del núcleo celular.

En concreto, se probaron fármacos que inhiben específicamente un mecanismo de regulación de la actividad de las proteínas: la fosforilación de TDP-43. La TDP-43 es una proteína crítica para las células nerviosas, y su forma patológica –mal plegada y con formación de agregados proteicos– se encuentra frecuentemente hiperfosforilada, es decir, con grupos fosfato extra.

valle toc

El grupo de la Dra. Palomo empleó fármacos específicos contra la fosforilación de TDP-43, así como otras moléculas capaces de bloquear la formación de agregados de proteínas en general, sobre las células de pacientes. A través de mediciones de absorbancia de luz ultravioleta, el equipo determinó la agregación proteica de las muestras tratadas con los distintos compuestos.

valle toc El estudio ha revelado que algunos compuestos reducen la agregación de proteínas en ciertos pacientes, mientras que en otros no tienen efecto, e incluso pueden empeorarla. Este resultado, trasladado a la clínica, significaría que no todos los pacientes responderían igual ante los mismos fármacos. La variabilidad de los resultados obtenidos refuerza la necesidad incipiente de avanzar hacia una medicina personalizada en el tratamiento de la ELA, del mismo modo que ya se realiza en la terapia oncológica. “Nuestro objetivo es evitar que los pacientes reciban fármacos que no les van a ser útiles. Al igual que ocurre en oncología, debemos identificar qué tratamiento es el más adecuado para cada caso”, afirma Valle Palomo.

En colaboración con el Prof. Talbot de la Universidad de Oxford, las investigadoras estudiaron además neuronas motoras generadas a partir de células madre, producidas a su vez a partir de células de piel de pacientes con ELA con diferentes antecedentes genéticos. Este método de obtención y preservación de células, que se está poniendo a punto en el laboratorio de la Dra Palomo en IMDEA Nanociencia, permite estudiar neuronas motoras de pacientes directamente en el laboratorio y probar distintos tratamientos contra la enfermedad. De nuevo, los investigadores destacan el potencial del uso de
modelos celulares específicos del paciente para encontrar tratamientos más efectivos.

El estudio ha sido publicado en la revista ACS Chemical Neuroscience. Los resultados respaldan que la evaluación directa de las células del paciente antes de administrar un tratamiento podría dar información clave que resulte en un aumento significativo de las probabilidades de éxito terapéutico. “Es una manera menos invasiva de observar lo que ocurre en el sistema nervioso”, explica la Dra. Valle. “Aunque la ELA afecta principalmente a las neuronas motoras, hemos visto que los linfocitos también reflejan aspectos importantes de la patología”.

La ELA es una enfermedad extremadamente compleja. Actualmente, se han realizado más de 500 ensayos clínicos para tratar o diagnosticar la ELA, pero los expertos coinciden en que el futuro pasa por una caracterización más precisa del perfil molecular de cada paciente.

Este trabajo es una colaboración entre investigadoras e investigadores en el Instituto Madrileño de Estudios Avanzados en Nanociencia (IMDEA), el Centro de Investigaciones Biológicas “Margarita Salas” (CIB-CSIC), la Universidad de Oxford, la Universidad de Barcelona, y el Centro de Investigación Biomédica en Red en Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED), y ha sido financiado parcialmente por el sello Excelencia Severo Ochoa a IMDEA Nanociencia (CEX2020-001039-S).

Palabras clave: esclerosis lateral amiotrófica, ELA, homeostasis de proteínas, proteostasis, tratamiento farmacológico, linfocitos, medicina personalizada, trastorno neurodegenerativo.

Glosario:

Esclerosis lateral amiotrófica (ELA): enfermedad del sistema nervioso que afecta las neuronas del cerebro y la médula espinal. Se origina cuando las células del sistema nervioso degeneran de forma progresiva, con lo que se provoca una parálisis muscular. Todavía no se conoce la causa exacta, y en un bajo número de casos (5%) es hereditaria.

Fosforilación de TDP-43: agregación de grupos fosfato (PO4^3-) a la proteína TDP-43. La TDP-43 es una proteína crítica para la supervivencia de las células nerviosas. El consenso actual es que esta proteína, mal plegada, fosforilada y/o agregada a otras proteínas fuera del núcleo celular, en el citoplasma, es una característica de diversos desórdenes neurodegenerativos, entre ellos, la ELA.

Referencia

Proteome Aggregation in Cells Derived from Amyotrophic Lateral Sclerosis Patients for Personalized Drug Evaluation. Carmen Pérez de la Lastra Aranda, Carlota Tosat-Bitrián, Gracia Porras, Ruxandra Dafinca, Diego Muñoz-Torrero, Kevin Talbot, Ángeles Martín-Requero, Ana Martínez, and Valle Palomo. ACS Chemical Neuroscience 2024 15 (21), 3945-3953. DOI: 10.1021/acschemneuro.4c00328

Enlace al Repositorio de IMDEA Nanociencia: https://hdl.handle.net/20.500.12614/3850

Contacto:

Dr. Valle Palomo
valle.palomo (at imdea.org
Biosensors in Neuroscience
Group webpage: https://nanociencia.imdea.org/biosensorsinneuroscience/home

Oficina de Divulgación y Comunicación en IMDEA Nanociencia
divulgacion.nanociencia [at]imdea.org

Fuente: IMDEA Nanociencia.

El Instituto IMDEA Nanociencia es un centro de investigación interdisciplinar en Madrid dedicado a la exploración de la nanociencia y el desarrollo de aplicaciones de la nanotecnología en relación con industrias innovadoras. IMDEA Nanociencia es un centro de Excelencia Severo Ochoa desde 2017, máximo reconocimiento a la excelencia investigadora a nivel nacional.